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Scientific Reports:Ahr-RORγt轴障碍并不会导致抑郁焦虑及自闭样行为

日期:2022-06-15 14:28
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摘要: 抑郁症中炎症和微生物组可以通过多种方式相互作用,而**系统芳烃受体(Ahr)的微生物组反应调节因子在这一途径中发挥关键作用。Ahr激活诱导转录因子活性,可以调节肠道的炎症环境,已被证明可以调节T辅助细胞17(T17)和T调节细胞(Treg)的功能,以响应微生物代谢物。 有研究表明RORγt+T17s产生的IL-17介导抑郁和焦虑样行为,而将T17细胞转移到小鼠中可以诱导抑郁样行为,此外,使用IL-17A阻断抗体也被发现可以减少小鼠的习得性无助行为。然而,IL-17在MDD中的作用的证据仍存在争议,一些报告声称炎症细胞因子与抑郁之间...

抑郁症中炎症和微生物组可以通过多种方式相互作用,而**系统芳烃受体(Ahr)的微生物组反应调节因子在这一途径中发挥关键作用。Ahr激活诱导转录因子活性,可以调节肠道的炎症环境,已被证明可以调节T辅助细胞17(T17)和T调节细胞(Treg)的功能,以响应微生物代谢物。


有研究表明RORγt+T17s产生的IL-17介导抑郁和焦虑样行为,而将T17细胞转移到小鼠中可以诱导抑郁样行为,此外,使用IL-17A阻断抗体也被发现可以减少小鼠的习得性无助行为。然而,IL-17在MDD中的作用的证据仍存在争议,一些报告声称炎症细胞因子与抑郁之间存在正相关,而另一些报告称MDD患者与对照组之间的IL-17水平没有差异。这些相关结果表明Ahr和增加的炎症性T17细胞在抑郁症中的机制和作用需要进一步研究。


在此背景下,2022年5月21日弗吉尼亚州大学AlbanGaultier团队于Scientific Reports发表了题为Stress-induced despair behavior develops independently of theAhr-RORγt axis in CD4+cells的研究型文章,发现在CD4+细胞中,应激诱导的绝望行为与Ahr-RORγt轴无关


考虑到T细胞及其细胞因子在抑郁症中的作用,为了确定T细胞特异性Ahr对微生物组的感知是否会导致与应激相关的**和行为变化,该团队培育了Cd4-Cre-Ahrfox//fox(AhrKO)小鼠。强迫游泳,悬尾和巢破坏试验中未观察到差异。这些结果表明,在T细胞中缺乏Ahr的小鼠并不表现出抑郁或焦虑样行为。



为了测试T细胞Ahr在应激反应中的作用,课题组将AhrKO鼠或年龄匹配的对照组进行了3周的UCS。与对照组相比,AhrKO鼠在强迫游泳和悬尾试验中的不动时间没有改变,巢破坏后的重量,高架w88中开放臂停留时间,旷场中心停留时间也无差异。接下来课题组使用了一种无监督的机器学习方法,使用DeepLabCut来分析这两种基因型的行为。


KullbackLeibler Divergence数据显示AhrKO与对照组中表现出组内比组间更多的差异,表明个体小鼠对行为的影响比基因型更强;DeepLabCut生成的PCA点图同样显示组间行为特点有很大的相似性。此外,AhrKO小鼠和对照组均显示出GALTCD4+RORγt+T17细胞数量的增加,此现象受到应激反应的显著影响。这些数据表明,在应激反应中观察到的T17细胞的增加和微生物组的变化与CD4+细胞中的Ahr激活机制没有联系


为了探讨T17细胞在焦虑和抑郁样行为中的作用,课题组培育了Cd4CreRorcfox/fox(RorcKO)小鼠。qPCR结果显示Il17和Rorcor水平下降,ELISA定量检测结果显示IL-17分泌水平下降。而在大理石掩埋,糖水偏爱,强迫游泳,悬尾,社交,巢破坏,新物体识别,高架w88和旷场测试中,两组小鼠并无差异。与上一环节结果一致,个体小鼠对行为的影响比基因型更强;DeepLabCut生成的PCA点图显示组间行为特点有很大的相似性。这些结果表明,雄性小鼠在发育过程中缺乏Rorc并不会产生自闭,抑郁或焦虑样行为。


由于雌性抑郁发病率高于雄性,因此课题组使用磁性小鼠重复了上述实验,结果表明雌性Rorc KO小鼠和对照组之间也没有观察到逃避行为,快感缺乏或焦虑样行为的差异。而在3周的UCRS造模后,Rorc KO小鼠巢破坏后的重量以及停留在开放臂中的时间显著减少,但是Kullback–Leibler Divergence 点图和DeepLabCut生成的PCA点图显示两组鼠行为学特点并没有差异。因此,T细胞中的RorcKO在UCRS前或UCRS前对雌性小鼠的焦虑和抑郁样行为没有显著影响。


综上,本文通过对特异性敲除Ahr和Rorc的雌性和雄性鼠进行完整的行为学测试及其后续分析,证明了Ahr-RORγt轴障碍并不会导致抑郁焦虑及自闭样行为


文章来源:https://www.nature.com/articles/s41598-022-12464-2.pdf





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