文章详情

同济大学申远课题组揭示分太尼如何影响谷氨酸受体而引起小鼠自闭症样行为

日期:2022-06-21 18:23
浏览次数:0
摘要: 分太尼(Fentanyl)是一种μ-啊片受体激动剂,是*常用的镇痛药之一,可诱发包括产前和产期躯体感觉,行为,认知和运动功能受损等神经毒性,而这些神经毒性造成的表型与ASD极其相似。然而,目前没有评估分太尼与ASD的关系的研究,也不确定分太尼对小鼠孤独症样行为的影响。 产前因食用鱼类而接触甲基汞与包括Grin2b在内的基因的DNA甲基化变化有关,导致儿童期认知障碍。然而,尚不清楚在早期(大脑快速发育的时期)服用分太尼是否可以调节NMDA受体亚单位(例如GluN2B)的甲基化和表达,从而导致患者出现自闭症谱系障...

分太尼(Fentanyl)是一种μ-啊片受体激动剂,是*常用的镇痛药之一,可诱发包括产前和产期躯体感觉,行为,认知和运动功能受损等神经毒性,而这些神经毒性造成的表型与ASD极其相似。然而,目前没有评估分太尼与ASD的关系的研究,也不确定分太尼对小鼠孤独症样行为的影响。


产前因食用鱼类而接触甲基汞与包括Grin2b在内的基因的DNA甲基化变化有关,导致儿童期认知障碍。然而,尚不清楚在早期(大脑快速发育的时期)服用分太尼是否可以调节NMDA受体亚单位(例如GluN2B)的甲基化和表达,从而导致患者出现自闭症谱系障碍或啮齿动物出现自闭症样行为。


前扣带回皮质(ACC)处理认知和情绪,其在ASD中受到影响。ACC高表达μ-啊片受体,因此其在疼痛感知和调节中发挥重要作用。研究表明,NMDA受体与μ-啊片受体之间存在功能联系,而拮抗NMDA受体可抑制吗F诱导的镇痛耐受性。然而,尚不清楚分太尼诱导的ACC中μ-啊片受体的激活是否会导致表观遗传学改变(例如Grin2b的甲基化),从而导致自闭症样行为。


在此背景下,2022年6月11日同济大学医学院申远课题组在British Journal of Anaesthesia发表了题为Fentanyl induces autism-like behaviors in mice by hypermethylation of the glutamate receptor gene Grin2b的研究论文,论述了分太尼如何影响谷氨酸受体而引起鼠自闭症样行为


首先,课题组以C57雄性小鼠进行了一系列行为学测试,结果显示太尼组小鼠在旷场中央停留时间较短,而移动距离较远;抓挠时间较长;进入开放臂的停留时间降低;三项社交中没有显著的社交偏好,而μ-啊片受体拮抗剂——纳洛酮可以缓解这些行为缺陷。在雌性小鼠中也观察到同样的现象。这些数据表明:太尼可以诱导小鼠产生自闭症样行为


鉴于NMDAR和ACC在ASD中的重要作用,课题组为了探究上述现象的分子机制,对ACC中NMDAR相关亚基做了进一步的研究。首先,课题组发现分太尼降低了雄性小鼠ACC中Grin2b mRNA的表达,而对Grin 1或Grin2a的表达没有影响;FISH(荧光原位杂交)定性分析显示分太尼降低了ACC中Grin2b的表达;而定量WB分析表明,分太尼降低了雄性小鼠ACC中GluN2B蛋白的含量。此外,聚类分析显示分太尼诱导Grin2b启动子区多个位点的高甲基化,而纳洛酮可减轻分太尼引起的变化。这些数据表明,太尼诱导幼鼠出现的自闭症样行为可能与ACC中Grin2b表达的下调有关


由于NMDA受体与μ-啊片受体之间存在功能联系,那么ACC中μ-啊片受体与Grin2b表达的下调引发的小鼠自闭样行为是否也有功能关系呢?


课题组使用DAMGO(一种选择性μ-啊片受体激动剂)在出生后第6,8和10天选择性激活μ-啊片受体。结果显示,DAMGO给药后将产生与分太尼给药后类似的行为学和分子学表型。即Grin2b表达的下调引发的小鼠自闭样行为可能与μ-啊片受体的激活有关。


*后,课题组进而于分太尼处理后(P10)在ACC中注射慢病毒以过表达Grin2b,发现小鼠的自闭症样行为中的焦虑和社交障碍得到了显著缓解(刻板行为除外)。此外,ACC中Grin2b的过度表达抑制了分太尼诱导的mTOR激活。然而,与ACC相邻的次级运动皮质中Grin2b的过度表达并不能减轻分太尼诱导的雄性小鼠的孤独症样行为,这进一步证明了ACC在ASD中的特殊作用。


总的来说,本文揭示了太尼通过激活ACC中μ-啊片受体,导致该区域NMDA受体Grin2b基因超甲基化及蛋白表达降低,造成幼年小鼠远期出现自闭症样行为

沪公网安备 31011202007432号

Baidu